Alzheimer: el rol del metabolismo y los genes

Ignacio Brusco explica el alcance de los últimos avances para tratar y detectar la enfermedad.El ejercicio físico, la sociabilización y tratar la hipoacusia, claves.

Ignacio Brusco es neurólogo y decano de la Facultad de Medicina de la UBA. En los últimos meses varios fueron los avances referidos al Alzheimer, una enfermedad crónica, neurodegenerativa y sin cura. La aprobación en Estados Unidos por parte de la FDA de un medicamento que retrasa su progresión, asoma como la más importante.

Sin embargo, el rol de los biomarcadores para hallar signos de la enfermedad mucho antes, y los test que detectan genes relacionados, también parecen ser auspiciosos. A su vez, crece la evidencia que destaca el rol preventivo de pautas tan sencillas como hacer ejercicio o cuidar la audición.

¿Cuál es el verdadero impacto a nivel local de estas nuevas drogas? ¿En qué medida lo que hagamos puede prevenir o retrasar la enfermedad de Alzheimer? ¿Qué rol cumplen los estudios que detectan genes como la apolipoproteína E (APOE)?

Para dimensionar los avances que abarcan tanto las causas como el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad, así como las pautas más importantes de prevención, Clarín dialogó en el marco del Día Mundial del Alzheimer, con Ignacio Brusco, decano de la Facultad de Medicina de la UBA, presidente de la Asociación Neuropsiquiátrica Argentina, doctor en Medicina y Filosofía, psiquiatra, neurólogo e investigador del Conicet.

Brusco se dedica desde hace años a investigar, publicar, difundir y estudiar esta compleja enfermedad, a la que considera, junto a la depresión, como «la más frecuente, discapacitante, crónica» dentro de las afecciones no transmisibles.

La enfermedad de Alzheimer se da como resultado de la anormalidad de dos proteínas en el cerebro: TAU y Beta-amiloide, que mediante olvidos y problemas de razonamiento y concentración impiden que el cerebro funcione correctamente.Crece la importancia de los biomarcadores para diagnosticar el Alzheimer de manera temprana. Foto Emmanuel Fernández.

—¿Cuáles son las cuestiones más relevantes a resaltar respecto a esta enfermedad y qué podemos decir de la aprobación de la nueva droga Lecanemab por parte de la FDA?

—Hay dos grandes cuestiones a tener en cuenta cuando hablamos del cerebro: la primera tiene que ver con la cuestión metabólica, y la otra, si ese metabolismo funciona mal, qué pasa con la acumulación de sustancias anormales. Por ejemplo, este medicamento es un anticuerpo monoclonal contra una de las proteínas anómalas que se depositan por demás en el cerebro.

Pero además de eso, se trata de evitar que se depositen proteínas de forma anómala, evitando un mal metabolismo, con cuestiones que van desde intentar mantener una vida sana -o alimentariamente sana-, a cuestiones más complejas, como un sueño correcto o todavía más complejas como trabajar el metabolismo de las personas a través de medicamentos.

Hay un receptor que se llama GLP1 que se utiliza para aumentar la actividad de la insulina, pero este mismo medicamento se está probando para la prevención del Alzheimer, o para la modificación de su evolución, a través de una mejora en el metabolismo. No obstante, esto aún se encuentra en investigación.El profesional destaca la importancia del correcto funcionamiento del metabolismo. Foto Emmanuel Fernández.

En conclusión, se trata de una cuestión metabólica general, con todo el impacto que eso tiene: desde la hipertensión arterial, la glucemia, el tabaquismo, el deporte, la vida sana, el estrés.

Y luego evitar que se depositen proteínas anómalas o limpiarlas antes de que se produzcan con algo que está muy de moda ahora, que se llaman oligómeros, es decir, partecitas de proteínas, o anularlas cuando las proteínas se depositaron.

Eso último es más complejo. Hay un medicamento nuevo que podría plantearse solamente en casos de pacientes muy jóvenes o en un caso especial de Alzheimer en el que hay mutaciones genéticas.

—¿Cómo sabe una persona si es portadora de esas mutaciones genéticas?

Es ahí donde entra el tema de los biomarcadores (marcadores de la enfermedad), que es lo más importante que está sucediendo en la actualidad. Se trata de buscar biomarcadores, fáciles de hacer, pero que sean muy sensibles y específicos.

Uno de los puntos más importantes es medir proteínas. Es algo que se está planteando y se está poniendo cada vez más en punta. El problema es que los aparatos son muy caros, pero se está avanzando bastante: uno puede medir esas proteínas (en suero, en la sangre) que se quedan en el cerebro, y ver si esas proteínas están aumentadas o disminuidas.

A veces disminuyen después de que se están quedando en el cerebro. Entonces un parámetro para ver a esta proteína, que se llama Beta-amiloide, es medirla en el líquido encéfalo raquídeo, que es un método cruento, con punción lumbar, complejo en adultos mayores, aunque se usa mucho más en países sajones.

Hay otra cantidad de factores genéticos que también estamos estudiando.

—¿Qué drogas es más factible que lleguen al país y qué pacientes podrían ser candidatos a usarlas?

—La que se acaba de aprobar en Estados Unidos es la segunda droga monoclonal contra contra la Beta-amiloide, cuesta 26.000 dólares al año, tiene muchos efectos secundarios y además hay que seleccionar mucho a los pacientes, con lo cual creo que las posibilidades son bastante bajas y aparte, no cura el Alzheimer, sino que baja la evolutividad: 26% de mejoría en 18 meses es una medición muy baja.

Además, los riesgos son altos, porque produce edema y hemorragia cerebral, esto pasó en el 2020 con una droga parecida, aprobada por la FDA, pero que no se está utilizando, entonces lo que nos planteamos los investigadores que trabajamos con muchos casos de Alzheimer es invertir dinero en prevenir la enfermedad.

Ahora bien, hay casos específicos, como vimos en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en Amsterdam, que se están diferenciando genómicamente a los pacientes. Por ejemplo este medicamento incluso en pacientes con el gen APOE número 4 no sería aplicable.

En un paciente con mutaciones genéticas, y este es un punto muy importante, no se puede modificar la expresión de ese gen, o sea, todo lo que dije respecto a lo metabólico, los hombres que tienen varios genes que pueden expresarse, que se modifican con ejercicio aeróbico, cambios en la presión arterial, cambios en la insulina, etcétera; no se modifican en pacientes que tienen un gen autosómico dominante que les dispara el Alzheimer.El control de la hipoacusia, la sociabilización y el ejercicio, las claves de la prevención. Fotos Emmanuel Fernández

Esos sí están depositando proteínas de forma anómala, eso también se sabe, y claramente la Amiloide está relacionada con la muerte neuronal programada, como se llama apoptosis, y en esos casos, en jóvenes preseniles, quizás podría ser un punto central para limpiarlos, medicarlos cuando son pacientes que no tienen otra opción.

—¿Este gen APOE 4 se puede detectar de manera anticipada?

—Sí, para los genes de predisposición para el Alzheimer esporádico, que es el Alzheimer senil, hay un montón de gente que hoy se puede chequear, ver si tienen el gen APOE 4. Es un estudio que se hace desde 1998 en Argentina, tiene un costo bajo.

—¿A quiénes recomienda hacerse este estudio?

—Grupos que tengan riesgo familiar, el depósito de amiloide o de proteínas anormales TAU empieza 30 o 40 años antes. Y no es lo mismo saber que tenés este problema y hacer las 15 medidas preventivas, a no saberlo.

—¿Se indica en familiares de pacientes con Alzheimer solamente?

—No hay guías todavía, pero en general, si uno como médico tiene un paciente que es familiar, hijo de pacientes con Alzheimer, nosotros en el Centro de Enfermedades de Alzheimer y Estudios Cognitivos de la Facultad de Medicina lo mandamos a que se lo haga.

Hace poco en un Congreso hablé con un grupo de Harvard que trabajó en un proyecto para una medicación nueva, que está en fase 3 que, a diferencia de la vacuna, no va contra las proteínas, sino contra los oligómeros, que son algo totalmente diferentes (son pedacitos de proteínas antes de que se depositen). Lo están estudiando especialmente para las poblaciones APOE 4,4, que son las que tienen un riesgo altísimo de desarrollar Alzheimer.

Es decir, la APOE 4,4 aumenta el riesgo de 16 veces de tener una enfermedad que se da en en más de la mitad de las personas de 80 años, así que la posibilidad de tenerlo es altísima.

Recordemos que son genes normales, no son mutaciones, son genes que servirían para otra cosa, por ejemplo, sería fundamental para circular lípidos, pero se vio hace unos años que estos genes son genes paradojales, que fueron efectivos en la juventud y que de viejo te aumentan el riesgo de Alzheimer.

Cuando te da APOE 3, 4, te aumenta 3.8 el riesgo de Alzheimer, o sea 380% más de riesgo de tener una enfermedad altamente frecuente.

Ahora este gen, APOE, cuando es 2, te protege, son lo que nosotros llamamos genes resilientes, con lo cual no siempre son malas noticias, a veces podés descubrir que tenés buena resiliencia para la evolutividad de la enfermedad.

También puede servir saber que uno tiene un APO 2, 3, que es benigno, si vemos que el paciente tiene un trastorno cognitivo, a veces puede tener otro tipo de demencia, como la frontotemporal de Bruce Willis. Las causas de demencia pueden ser otras, ahí nos sirve para descartar el Alzheimer y empezar a ver otras enfermedades.

Así que la búsqueda de APOE puede ser muy útil para el diagnóstico y para la prevención.

—Hasta ahora hablamos de la proteína Beta-amiloide. ¿Hay avances para poder combatir también a la proteína TAU?

—Sí, hay medicamentos en estudio, en fase 3, monoclonales contra la proteína TAU, que es una proteína normal del cerebro que está acumulada por demás.

—Más allá de los avances en los tratamientos, ¿qué medidas son las más efectivas para prevenir la enfermedad de Alzheimer y por qué cree que los hábitos saludables suelen subestimarse como medida de prevención?

—A veces pareciera que la gente quiere medicamentos y nosotros tenemos que decirle al paciente en el recetario de indicaciones: 30 minutos de ejercicio aeróbico cuatro veces por semana, bajar el nivel de colesterol, control de presión, control de glucemia, control de homocisteína que no se mide con frecuencia, una dieta correcta, evitar la obesidad.

Y tres cosas importantísimas: red social del adulto mayor, controlar la hipoacusia (es decir que el paciente escuche completamente) y bajar el nivel de estrés.

Son elementales porque generan millones de expresiones químicas dentro del cerebro, no solamente por la red social que obviamente está vinculada con la estimulación, sino porque cada estimulación implica millones de estímulos en el cerebro que son muy importantes.

Y si tenés un APOE 4, 4 tendrías que ejercer un control más estricto de todas estas medidas.

Fuente: https://www.clarin.com/buena-vida/alzheimer-nuevas-drogas-rol-metabolismo-genes-pautas-clave-prevenirlo-reconocido-neurologo_0_OTnZOG8Mof.html